Plusieurs années après sa dernière aventure, le chasseur de trésors Nathan Drake doit sortir de sa retraite et réintégrer le monde des voleurs.  Animé par des enjeux beaucoup plus personnels, Nathan embarque pour un voyage à travers le monde afin de révéler le complot historique que cache un légendaire trésor de pirates. Cette aventure épique mettra à l'épreuve ses limites physiques, sa ténacité et l'obligera à décider ce à quoi il est prêt à renoncer pour sauver les siens.