Rising Star Games a dévoilé quelques détails sur No More Heroes: Desperate Struggle sur Wii. Ainsi, nous apprenons que le scénario prend place trois ans après la fin du premier volet. Travis s'embarque dans une nouvelle mission afin de venger le meurtre de son meilleur ami.

Côté technique, le jeu tournera sur le même moteur mais celui-ci sera amélioré, de même que les graphismes. En outre la ville de Santa Destroy s'avèrera plus sombre et quelques surprises sont à attendre.