Charlie Harper (Charlie Sheen) mène une vie de célibataire de rêve ; il habite une maison sur la plage de Malibu, gagne très bien sa vie et enchaîne les conquêtes amoureuses. C'est alors que son frère aîné Alan, en plein divorce, emménage chez lui avec son fils Jake, âgé de 10 ans. Une cohabitation plus que mouvementée va commencer entre les deux hommes, que tout oppose, et ce petit garçon qui va bouleverser la vie de Charlie. La saison 5 de Mon Oncle Charlie comprend 19 épisodes, une saison raccourcie à cause de la grève des scénaristes. L'histoire se focalise essentiellement cette années sur Charlie et Jake, le premier commençant à s'ouvrir des problèmes liés à son âge, le second entrant en pleine crise d'adolescence. Charlie va donc fréquenter des femmes plus mûres, mais cela ne lui réussira pas vraiment. Professionnellement, il va s'orienter vers les chansons pour enfants, ce qui promet !

Quant à Jake, il est toujours aussi gourmand et fainéant, et semble toujours destiner à conserver son registre comique. De son côté Alan demeure toujours au second plan, mais il assure néanmoins une présence utile à l'ensemble, donnant un peu plus de consistance à l'histoire. Enfin, Evelyn décide de ce marier avec Teddy, une idylle qui ne durera pas longtemps cependant, et qui débouchera sur un épisode spécial dédié aux Experts Las Vegas, avec Nick Stokes en vedette ! Coté bonus, nous retrouvons un épisode type de la série les Experts écrit par les scénaristes de Mon Oncle Charlie (le renvoi d'ascenseur en somme), les manies de Chuck Lorre  (le producteur), un reportage sur le 100ème épisode de la série et un second sur la difficulté à faire rire les téléspectateurs.