Shojo de son état, l'Académie Alice narre les aventures de Mikan et Hotaru, deux jeunes filles élevées ensembles dans un petit village à la campagne, et meilleures amies du monde. Mais un jour, Hotaru change soudainement d'école pour intégrer une académie à Tokyo. Mikan décide de suivre Hotaru et se retrouve devant l'Académie Alice. Celle-ci est une école élitiste, où n'est admis qu'un genre très particulier de surdoués. En effet, les élèves possèdent des pouvoirs spéciaux appelés Alice, et il leur est interdit de sortir de l'école ou de communiquer avec leurs proches.

Tsubasa a lancé un sortilège sur les élèves, afin de les coller ensemble. Natsumé et Mikan vont donc devoir passer la nuit ainsi. Pire, Natsumé va bientôt se faire enlever par Persona. Yôichi n'a pas d'autres choix que se lancer à son aide, secondé de Mikan. Toutefois, ils ont sur leur route Rui et Hayaté, mais ce dernier semble avoir succombé au charme d'Hotaru, au point d'oublier ses objectifs. Mikan apprend de son côté un secret sur Natsumé ...